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Vários estudos tem encontrado resultados contraditórios em relação ao metabolismo de estrógenos e maior risco de câncer de mama ou próstata, o que sugere a relevância de fatores genéticos.

O sistema enzimático citocromo P450 utiliza oxigênio para modificar compostos tóxicos, drogas ou hormônios esteróides. Existem muitas variantes genéticas (polimorfismos), especialmente SNPs, nos genes que codificam as enzimas do citocromo P450, os quais podem aumentar ou diminuir a atividade enzimática. Por exemplo, o alelo G do SNP rs1056836 do gene CYP1B1 leva a aumento da atividade enzimática, o que leva a maior produção de 4-OH estrona, um metabólito indesejável, proveniente da ação da CYP1B1 sobre a estrona. Diversos estudos tem relatado a associação da 4-OH estrona com aumento dos níveis de aductos de DNA, um tipo de lesão no DNA, que se não for adequadamente reparada, pode levar a mutações que podem favorecer o desenvolvimento de câncer. Devido a isso, a 4-OH estrona tem sido associada a maior risco de câncer, especialmente câncer de mama e também câncer de próstata. Outro gene importante é o gene CYP1A1, que também metaboliza a estrona transformando-a em 2-OH estrona, um metabólito de estrógeno, que apresenta efeito “protetor” contra câncer (ainda são necessários mais estudos para confirmar essa hipótese). O gene CYP1A1 apresenta o polimorfismo rs1043943, cujo alelo C leva a maior atividade enzimática da CYP1A1, consequentemente maior produção de 2-OH estrona e maior efeito protetor. Tanto a 4-OH estrona, quanto a 2-OH estrona ainda sofrem a ação de enzimas de detoxificação de Fase II, associadas a metilação como a catecol-metil-transferase (COMT), acetilação como N-acetil transferases (NAT), glutationas transferases (GST) e superóxido dismutase (SOD). Estas enzimas apresentam variantes genéticas que podem levar a menor atividade enzimática, consequentemente podem metabolizar mais lentamente a 4-OH, permitindo que esse metabólito permaneça por mais tempo interagindo e lesando o DNA, o que potencialmente pode aumentar o risco de câncer, especialmente de mama. Por outro lado, existem alelos de polimorfismos desses genes que levam a metabolismo mais rápido da 2-OH estrona. Portanto, reduzem rapidamente a quantidade de 2-OH estrona, consequentemente o seu efeito protetor. Em virtude disso, para diminuir o risco de câncer, especialmente de mama, é importante que a relação 2-OH estrona/4-OH estrona seja de pelo menos 4:1. Devido a isso, torna-se importante modular a expressão dos genes envolvidos no metabolismo de estrógenos. A estratégia é relativamente simples, por exemplo: ajustar a expressão de CYP1B1, com consequente menor produção de 4-OH estrona e aumentar a expressão de CYP1A1, com consequente maior produção de 2-OH estrona, o que leva a menor risco de câncer de mama e próstata. Existem vários compostos, especialmente componentes da dieta que podem ser utilizados para isso, como indo-3-carbinol, diindolilmetano (DIM), DHEA, vitaminas C e E, SAM etc, os quais podem diminuir a expressão de CYP1B1, aumentar a expressão de CYP1A1 e modular favoravelmente a expressão de outros genes envolvidos, como citado anteriormente. Entretanto, é necessário o constante monitoramento, pois a diminuição excessiva da expressão de CYP1B1 pode permitir maior risco de efeitos tóxicos provenientes da exposição a algumas drogas legais e compostos químicos. O aumento excessivo da expressão de CYP1A1 pode levar a maior formação de outros metabólitos que podem levar a formação de aductos de DNA e aumentar o risco de vários tipos de câncer. É necessário a busca do equilíbrio individualizado. Portanto, essa modulação precisa ser feita com muito cuidado e por um profissional habilitado. Há muito o mais o que se discutir sobre esse assunto.

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